药品是一种特殊的商品, 其药效与质量直接关系到人身健康和安全, 药品包装的材料与结构形式, 尤其是直接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标 。
　　在上述几个方面都表现出明显的优越性。丁基橡胶瓶塞http://www.baiyunsujiao.cn/具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。因此天然橡胶瓶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基橡胶瓶塞取代。丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯( ≤3 %)在超低温( - 95 ℃) 条件下聚合而成的共聚物[3 ] ,为白色或暗灰色透明性弹体, 其结构式可用下列通式表示:
　　丁基橡胶是气密性最好的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1/ 20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。最高使用温度可达200 ℃, 能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。耐水性能优异, 水渗透率极低。减震性能好, 在- 30～50 ℃具有良好的减震性能。在玻璃化温度( - 37 ℃) 时仍具有屈挠性。丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用[4 ] 。卤化丁基橡胶是丁基橡胶的改性产品, 目的是卤代后提高丁基橡胶的活性, 使之与其它不饱和橡胶产生相容性, 提高自黏性和互黏性, 以及硫化交联能力, 同时保持了丁基橡胶的原有特性。常用橡胶瓶塞是药品包装中瓶装密封材料的重要组成部分, 主要包括天然橡胶和丁基橡胶。在我国的制药史上, 长期以来一直采用的都是加垫涤纶膜的翻口天然橡胶瓶塞, 天然橡胶瓶塞本身具有优秀的物理性能和耐落屑性能。但是, 天然橡胶瓶塞主要存在以下几个弊端: 首先, 生物安全性较差。天然橡胶由乳胶制造而成, 其中5 %～8 %为非橡胶成分, 包括类脂及其分解物、蛋白质以及少量无机盐类, 某些蛋白质的存在使得橡胶容易吸潮发霉。有关机构检测表明, 药品中从天然橡胶瓶塞溶入的异性蛋白是引起人体热原反应的重要因素之一。有试验证明天然橡胶橡胶瓶塞中释放出的乳胶过敏原可以导致皮肤过敏反应[2 ] 。其次, 化学性质比较活跃, 易与药品发生相互反应。第三, 气密性较差。天然橡胶瓶塞大分子具有较高的柔性, 对于各种气体具有较高的扩散率, 从而影响其密封性能。第四, 使用工艺复杂。天然橡胶瓶塞生产环境较差, 外来污染较多, 再加上配方比较复杂, 因而药厂在封装药品之前, 必须对橡胶瓶塞进行酸碱处理, 以便尽可能减少橡胶瓶塞对药液的污染。与此形成对比, 作为天然橡胶瓶塞替代品的丁基橡胶瓶塞, 卤化丁基橡胶有氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类[5 ] 。
1 　药用橡胶瓶塞的应用现状
　　日、美、欧等发达国家均已在20 世纪六七十年代实现了医药用橡胶瓶塞的丁基化, 而中国目前仍在大批量使用天然橡胶瓶塞, 这也就是我国许多制剂产品质量不高和不能出口外销的原因之一。为此, 2000年4 月, 国家药品监督管理局发布了“药品包装用材料、容器管理办法”(暂行) (局令第21 号) , 将药用丁基橡胶瓶塞列为实行I 类管理的药包材产品, 必须由国家药品监督管理局批准注册、实行管理;2000 年8 月, 国家纪委、国家经贸委联合发文,将药用丁基橡胶瓶塞橡胶瓶塞生产技术开发列为《当前国家重点鼓励发展的产业、产品和技术目录(2000年修订) 》。国家药品监督管理局还下发了“关于实施《药品包装用材料、容器管理办法》(暂行) , 加强药包材监督管理工作的通知”, 通知中强调:(一) 停止注册新开办天然橡胶瓶塞生产企业和车间,原有天然橡胶橡胶瓶塞生产企业不得再扩大生产能力;(二) 对已经公布禁止使用天然橡胶瓶塞的注射用柱晶白霉素、头孢拉啶等13 种抗生素粉针剂, 2001 年7 月1 日起停止销售和使用; (三) 生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂于2002 年1 月1 日起停止使用天然橡胶瓶塞作为包装; (四) 所用药用橡胶瓶塞(包括输液、口服液等各种剂型橡胶瓶塞)于2004 年底前一律停止使用普通天然橡胶瓶塞。鉴于考虑到国内各橡胶瓶塞、制药企业的实际情况, 2005年1 月中旬, 国家食品药品监督管理局的“国食药监注[ 2005 ] 13 号文件”对全面淘汰普通天然橡胶瓶塞工作做出调整; 注射用青霉素(钠盐、钾盐) 及基础输液2005 年6 月30 日之前为过渡期; 其余大容量注射剂延缓至2005 年12 月31 日完成替换工作[6 ] 。药用橡胶瓶塞丁基化已是势在必行。
2 　药用丁基橡胶瓶塞存在的主要问题及相关新产品
　　橡胶瓶塞发展至今, 由于橡胶瓶塞质量可能导致的使用安全始终是该类产品的关注热点。药用丁基橡胶瓶塞直接与药物接触, 虽然其具有良好的气密性、能够耐热、耐酸碱, 但在使用过程中, 仍然存在与药物的相互作用, 甚至影响药物的物化性质和药理作用。
　　试验表明, 橡橡胶瓶塞与注射液接触时, 可能会出现橡橡胶瓶塞吸收注射剂中的有效成分、抗菌防腐剂或其他物质, 或橡橡胶瓶塞中的一种或几种成分也可能被浸出至溶液中。这些浸出物可能干扰有效成分的化学分析, 使注射液产生毒性或热原, 与药物的防腐剂相互作用导致失效, 影响制剂的化学和物理稳定性,结果在溶液中出现粒子(浑浊) 。总起来说, 主要存在以下三方面的问题:
　　(1) 吸附的问题[7 ] 。即被包装的药物与橡胶瓶塞之间存在着交互的作用。这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面, 然后是药物在瓶塞的基体内扩散。尽管这种扩散是极度轻微的, 有时甚至是无法测定的, 但是, 终究这种交互作用是在缓慢地进行中。蛋白质被吸附也是一个较大的难题, 很多由生物技术制备的含蛋白质的药物被瓶塞大量吸附,会导致药物迅速失效。有文献报道, 盐酸胺碘酮的5 %葡萄糖溶液在玻璃瓶内, 加橡橡胶瓶塞放置一定时间后, 接触橡橡胶瓶塞的药液的浓度减少10 %～14 %,不接触的未见下降。Wiener[ 8 ] 研究发现橡橡胶瓶塞对溶液中的硫柳汞有一定的吸附作用。Burrell[ 9 ] 在试验中观察到纯乳胶橡胶可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚、硝基苯汞等。McGuire 和Falk[9 ] 也发现在长时间的贮存过程中, 橡橡胶瓶塞可以吸附样品中的苯酚, Berry[ 10 ] 则对橡橡胶瓶塞吸附的溶液中的氯化甲苯进行了定量计算。
　　(2) 渗出物问题。尽管丁基橡胶瓶塞的化学稳定性是很好的, 而且配方中所用的材料也是精细的, 但是, 毕竟加入了大量的其它材料, 由于浓度梯度的关系, 实际上也在缓缓地向外渗出, 污染或破坏被包装药物, 以至降低药效。
　　据报道, 橡胶瓶塞对某些抗生素粉针剂, 如头孢唑林钠、头孢曲松钠的澄清度有较大影响[ 11 ] 。丁基橡胶瓶塞在输液生产中也存在澄明度问题[12 ] , 薛忠良等人在试验中发现, 丁基橡胶瓶塞在使用前通过不同的处理后, 如酸洗、水煮40 分钟、高温处理、水煮三次或水煮三次加高温处理, 盖在输液瓶上进行灯检, 会发现存在不同量的小白点或小白块。王启师[13 ] 等人也在试验中发现, 采用丁基橡胶瓶塞包装的输液制剂经常出现微粒超标现象。FRANCISCHRZANOWSKI 等人[14 ] 在利用GLC 分析茶碱时, 发现样品在加有橡橡胶瓶塞的试管放置1 分钟后,就会导致茶碱的浓度升高, 放置时间越长, 茶碱的浓度升高越多, 由此推断一定是橡橡胶瓶塞中释放出了一些物质, 影响了茶碱的测定。
　　(3) 橡胶瓶塞的穿刺落屑性能。丁基橡胶瓶塞虽然在许多方面都明显优越于天然橡胶瓶塞, 但是橡胶瓶塞的耐穿刺落屑性能却差于天然橡胶瓶塞。穿刺落屑的问题一直困扰着丁基橡胶瓶塞生产企业。瓶塞在药物导出时被针刺穿, 使之局部破裂甚至产生碎屑落下, 这对于药物的污染和用药安全均造成威胁。通过调整橡胶瓶塞配方, 在一定程度上能改善针刺落屑问题, 但效果不明显。再加上护士使用的穿刺针有时多次使用(大于10 次) , 穿刺部位有重复, 穿刺针刺到塞颈部位, 以及国产部分穿刺针不符合有关标准等现象的存在, 使得即使是经检验合格的产品, 在使用时,落屑也明显多于实验室的试验结果[15 ] 。
　　由于世界各国不断致力于解决这一系列问题,橡胶瓶塞家族的新成员应运而生了。在这里主要向大家介绍其中的三类新产品, 可以在一定程度上解决上述三方面的问题, 它们分别是热塑性橡胶制品, 镀膜橡胶瓶塞或者涂膜橡胶瓶塞及免洗橡胶瓶塞[16 ] 。
　　(1) 热塑性橡胶聚合物( TPE) , 是采用新型人造橡胶材料和新型注塑工艺制备而成的, 其拥有一般橡胶制品所不具备的特点, 主要有热塑性橡胶制造过程不产生化学交联、无硫化过程; 成品具有高弹性、高伸缩性的优点; 穿刺时, 不易落屑, 较好的改善了穿刺落屑性能。
　　(2) 免洗橡胶瓶塞克服了清洗次数多、清洗过程过于激烈, 导致橡胶瓶塞表面分子结构的破坏, 同时可减少橡胶瓶塞微粒的脱落。免洗橡胶瓶塞在橡胶瓶塞生产企业经过清洗、硅化、烘干, 在100 级洁净环境下, 冷却,用可灭菌袋包装, 直接放进蒸汽灭菌干燥。制药企业在生产、使用时, 不必清洗, 只需要将橡胶瓶塞灭菌即可上机。
　　(3) 镀膜橡胶瓶塞或者涂膜橡胶瓶塞类产品开发的主要目的是为了隔离橡胶瓶塞与药物的直接接触, 避免橡胶对药物成分的影响, 从而改善橡胶瓶塞与药物之间的相容性问题。一般使用的涂覆材料有聚四氟乙烯, 聚乙烯, 聚丙烯等。
　　但是, 由于橡胶瓶塞新产品的制造成本较高, 售价要比常规橡胶瓶塞高出很多倍, 因而应用范围还相当有限。